Dois anos se passaram desde que o jovem Sam Witwicky (Shia LaBeouf) salvou o Universo de uma batalha decisiva entre duas raças de alienígenas robóticos em guerra. Apesar de seu extremo heroísmo, Sam é ainda um adolescente comum, com as ansiedades diárias sobre ir para a universidade, deixando para trás sua namorada Mikaela (Megan Fox) e separando-se de seus pais pela primeira vez. É claro que existe ainda mais uma dificuldade que é tentar explicar sua partida para seu mais novo amigo e guardião robô, Bumblebee.

O objetivo de Sam é ter um estilo de vida universitária normal, mas para isso, terá que ignorar seu destino. Enquanto Sam tenta0 esquecer o conflito de Mission City e retornar à sua rotina diária, a batalha entre os Autobots e os Decepticons, mesmo tendo sido um incidente ultra-secreto, provocou muitas mudanças. Desde então, o Setor 7 foi dispensado e o seu mais leal soldado, Agente Simmons (John Turturro), foi sumariamente demitido. No seu lugar foi criada uma nova agência, a NEST.

Usando experientes comandantes de campo como Lennox (Josh Duhamel) e Epps (Tyrese Gibson), a NEST procura trabalhar lado a lado com os Autobots para evitar outro combate mortal com os Decepticons. Justamente quando a vida está quase normal na faculdade de Sam, repentinamente ele é perturbado por visões que brilham em seu cérebro como raios. Apesar de seus melhores planos, Sam está novamente no centro de um cabo de guerra entre os Autobots e os Decepticons com o destino do Universo em jogo.

Emily “Jacks” Jackson (Brittany Murphy) é uma jovem americana alegre e cheia de energia. Ela mora em Londres e trabalha na revista de moda Vogue. Hiperativa, não pára de falar e tem como especialidade arranjar “pares perfeitos” para seus amigos próximos: Tallulah Wentworth (Catherine Tate), caçadora neurótica de homens, e Peter Simon (Matthew Rhys), gay aspirante a escritor, com quem ela divide apartamento. Jacks se gaba de ter o melhor radar para gays da cidade e faz de Peter o principal objeto de suas tramas casamenteiras. Quando o atraente Paolo Sarmiento (Santiago Cabrera) começa a trabalhar no estúdio da revista como modelo, Jacks decide armar para juntar os dois. Só que Paolo não é gay e está interessado em Jacks.